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NMN改善线粒体功能障碍,也许不倚靠NAD+

NMN的功效大多体现在提升细胞能量增强代谢上,人体代谢所需的能量其实是通过外在的糖类、脂肪和碳水化合物等的摄入,在身体内进行成千上百项化合反应后进而生成可以供人体代谢的能量,这里提到的“能量”,其实大多数都是指ATP,ATP的生成在细胞内的线粒体中。

在之前的介绍中,我们提到,补充NMN可以在短时间内提升细胞内的NAD+含量,补充细胞能量,为机体充能,修复受损基因等,从而保持年轻状态,巩固身体机能以及拓展健康寿命。
NMN的功效大多体现在提升细胞能量增强代谢上,人体代谢所需的能量其实是通过外在的糖类、脂肪和碳水化合物等的摄入,在身体内进行成千上百项化合反应后进而生成可以供人体代谢的能量,这里提到的“能量”,其实大多数都是指ATP,ATP的生成在细胞内的线粒体中。
那线粒体是什么呢?简单来说,线粒体是我们身体内产生能量的生产车间,身体内主要的能量来源,包括糖类、脂肪和氨基酸等,最终氧化释放能量的场所都是线粒体。
线粒体是真核生物进行氧化代谢的部位,是糖类、脂肪和氨基酸最终氧化释放能量的场所。
线粒体负责的最终氧化的共同途径是三羧酸循环与氧化磷酸化,分别对应有氧呼吸的第二、三阶段。细胞质基质中完成的糖酵解和在线粒体基质中完成的三羧酸循环在会产还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)等高能分子,而氧化磷酸化这一步骤的作用则是利用这些物质还原氧气释放能量合成ATP。
除了合成ATP为细胞提供能量等主要功能外,线粒体还承担了许多其他生理功能,比如调节膜电位并控制细胞程序性死亡,负责细胞增殖与细胞代谢的调控记忆合成胆固醇及某些血红素等。
所以线粒体的健康关乎着我们身体的健康,细胞内几乎所有的能量代谢都要在线粒体或者经过线粒体进行,一旦线粒体功能发生障碍,那后果将无可想象!
近期,日本九州大学的科学家给出了新的看法,他们发现NMN可以不依赖于NAD+,而是通过两种独立的代谢途径来改善线粒体健康。这就意味相比于其他NAD+前体(比如NR、NAM等),NMN对于改善线粒体健康或许有着更好的效果。
衡量线粒体活性最重要的特征就是线粒体DNA(mtDNA)的数量。随着细胞的不断分裂增长以及人体的衰老,细胞中的拷贝数会不断减少,从而影响到氧化磷酸化等正常的生命活动,因此,调控线粒体DNA的复制是延缓线粒体衰老的关键。
先前已有研究发现,NMN处理后的HEK293肾细胞的线粒体DNA拷贝数增加的原因是因为核苷酸池的增加。本次实验将沿着这条思路探讨NMN改善线粒体健康背后的真正原因。
NMN激活嘧啶核苷酸合成
研究人员持续三天用2.5毫摩尔浓度的NMN处理了HEK293肾细胞,随后测量线粒体的代谢物。结果显示,与氨基酸、核苷酸和烟酸代谢相关的途径在细胞内和线粒体内均被激活了。
图1:NMN处理后线粒体内部激活的代谢途径
核苷酸的合成途径包括从头合成和补救合成两种(NAD+合成途径有三种),在HEK293肾细胞中通常采用从头合成途径。
为了确定NMN激活的是哪类核苷酸的合成,研究人员采用线粒体DNA抑制剂处理肾细胞,结果显示,补充NMN后,嘧啶核苷酸的比例是高于嘌呤核苷酸的,这表明NMN可以激活嘧啶核苷酸的从头合成。
 
NMN激活线粒体泛醌的合成
在嘧啶核苷酸从头合成途径中,乳清酸的生成是限速步骤,它发生在线粒体内膜中,由二氢乳糖酸脱氢酶(DHODH)催化。
研究人员发现NMN处理后乳清酸水平出现了上升,并且与浓度成正比。但奇怪的是,DHODH的基因表达并没有变化,这说明存在其他分子影响了这个反应。
图2:嘧啶核苷酸从头合成的示意图
那这位“插足者”是谁呢?研究人员发现了泛醌这种物质,因为在NMN处理3天后,细胞内只有泛醌的水平显著增加。
为了确定泛醌水平的增加的原因,研究人员用稳定同位素标记了泛醌的前体,发现NMN处理后带同位素标记的泛醌水平随时间推移而增加,说明NMN能激活泛醌的合成。
 
泛醌
泛醌又称为辅酶Q10,是一种强亲脂性抗氧化剂,它在化妆品中作抗氧化剂、保湿剂和皮肤调理剂使用。存在于心脏、肾脏、肺肝、肌肉等重要脏器和皮肤细胞中,是线粒体电子传递和氧化作用的重要介质,参与代谢,为细胞提供能量,提升细胞活力(功效与NAD+有类似)。
实验继续向14周龄的幼鼠注射500mg/kg的NMN,持续5天,然后测量心、肝、脾、肾中的代谢物。结果显示四个组织中NAD+水平都出现上升,但泛醌水平均未升高。泛醌水平未升高的原因可能是因为泛醌的水平是随年龄增长而下降,可能与注射NMN后泛醌的增加相互抵消了,对于幼鼠来说难以看出变化。
于是又将幼年小鼠改成56周龄的老年小鼠,结果显示心、肾的NAD+水平上升,但肝脏中的NAD+水平没有变化。线粒体内的泛醌水平也有着类似的表现,这说明注射NMN可增加心肌和肾脏等线粒体需求量高的组织中的泛醌。
图3:NMN处理前后心、肾、肝的NAD+水平变化
 
那么泛醌的增加是否会激活线粒体DNA复制,提升线粒体活性呢?
研究人员用4HB处理HEK293肾细胞,线粒体泛醌水平增加,但细胞中线粒体DNA拷贝数没有变化。后续实验证明,必须是在线粒体DNA复制需求增加的情况下,高水平的泛醌才能增加核苷酸的合成,同时也意味着还存在另外的途径来激活核苷酸的合成。
 
NMN激活核苷酸合成
在实验过程中,研究人员还发现NMN处理后,烟酰胺和核糖-5-磷酸(R5P)水平出现升高,且与NMN的浓度有关。烟酰胺是NMN的代谢产物,它的含量的提升无可厚非,但R5P是核苷酸合成的底物,水平升高就有了其他的路径原因。
这就说明NMN的水解不止变成NAM,还有一部分会转化成R5P,使其水平升高,进而增加核苷酸的合成。
与NMN水解相关的酶包括CD38、CD157和SARM1等,通过对基因表达的分析,其他基因的表达没有改变,只有CD157的表达增加了不到两倍,说明NMN能刺激CD157基因,加速其水解成R5P,从而提高核苷酸的合成能力。
总结就是,线粒体的活性与线粒体DNA的拷贝数量密切相关,而拷贝数量取决于线粒体DNA的复制活性。已有研究发现,NMN促进线粒体DNA复制的增加与核苷酸的合成增加有关。而这项研究找到了NMN促进核苷酸增加的原因,那就是补充NMN促进了泛醌和R5P水平的上升。
图4:NMN提升核苷酸合成的多种途径(NAD+,泛醌,R5P)
 
实际上,泛醌、NAD+和R5P的水平都会随着年龄的增长而下降,这项研究告诉我们,补充NMN可以提升这三种物质的水平,从而调节衰老生物体内的内稳态,改善线粒体健康,增强代谢,让身体更年轻更健康。
看来NMN抗衰老不止是依靠提升NAD+水平,还存在未知的其他途径,在漫长的抗衰之路上,NMN也许大有可为,它除了可以提升细胞能量,还能促进基因修复,促进线粒体健康,未来让我们期待关于NMN更多的研究!

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