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解密奥必维NMN的合成效用物质NAD+

NAD+究竟是何物质?补充NMN为何可以提升其水平

一、 NAD+是什么
NAD是生物学专有名词,中文名:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,简称为辅酶Ⅰ。是一种传递电子,是体内很多脱氢酶的辅酶,连接三羧酸循环和呼吸链,其功能是将代谢过程中脱下来的氢传递给黄素蛋白,NAD+是它的还原形式。
NAD+在糖酵解、糖异生、三羧酸循环和呼吸链中发挥着不可替代的作用。中间产物会将脱下的氢递给NAD,使之成为NADH。而NADH则会作为氢的载体,在呼吸链中通过化学渗透偶联的方式,合成ATP,参与体内一切生命活动的供能。
细胞合成NAD+的途径主要有三条:从头合成或称犬尿酸途径、Preiss-Handler途径以及补救途径。
 NMN、NAD+的作用原理
从头合成途径:
色氨酸经5步酶促反和1步非酶促反应生成喹啉酸(QA),然后QA经喹啉酸磷酸核糖转移酶(QAPRT)的催化作用转变为烟酸单核苷酸(NAMN);
 
NAMN同样可经Preiss-Handler途径生成:NA经烟酸磷酸核糖转移酶(NAPRT)的催化作用生成NAMN:
在上述两种NAD+合成途径中,NAMN经NAD合成酶的催化作用生成烟酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD),然后NAAD经过NMNATs1-3的催化作用最终生成NAD+;
 
在哺乳动物中,补救途径被认为是维持胞内NAD+正常水平的最重要的NAD+合成途径:
补救途径中,NAM作为起始分子,其来源于食物摄取和NAD+消耗酶的副产物。首先,NAM经烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的催化作用生成NMN,然后NMN经NMNAT的催化作用生成NAD+。研究表明,NAMPT是哺乳动物中NAD+合成的限速酶,其表达水平随细胞压力如DNA损伤、饥饿等呈现高度动态变化。肥胖和高卡路里饮食可同时降低多种组织内NAMPT与NAD+的水平。
 
二、  NAD+在衰老上四大功效
01  NAD+可激活人体长寿因子,维持端粒长度,延长寿命
NAD+是被科学家称为“长寿因子”的去乙酰化酶(Sirtuins)组蛋白功能所必需的营养物质,特别是可以维持关键端粒(Telomere)的长度,减缓衰老过程和延长寿命。SIRT1到SIRT7共7个亚型组成了Sirtuins蛋白家族,也就组成了“长寿因子”。
人体内SIRT1-7的水平取决于NAD+的水平,随着年龄的增长,以及外界的压力和破坏,NAD+浓度降低会导致长寿因子激活不充分或不被激活;
 
02  NAD+促进基因修复,延缓细胞衰老速度
NAD+能提高DNA自我修复的能力,并通过逆转线粒的衰退来延长寿命,这包括减轻压力,消除炎性反应,防护DNA和线粒体损伤;
 
03  NAD+促进细胞再生,抵御免疫系统疾病
NAD+是促进细胞从营养素中生成能量的辅酶,足够的NAD+水平可以保证细胞能量供给,促进细胞再生,这是延缓免疫系统衰老、抵御被感染和产生自身免疫系统疾病的至关重要的因素;
2018年3月,发表在国际知名杂志细胞《cell》上的研究发现,增加NAD+后,“年老的小鼠”和“年轻小鼠”中毛细血管数量和毛细血管密度几乎一致,并且它们的耐力增加了高达80%,可见NAD+可以延缓衰老;
 
04  NAD+改善染色体稳定性,降低多种疾病及癌症风险
NAD+可改善染色体稳定性,从而可减缓细胞衰老,降低多种疾病风险,且能一定程度降低患癌症的风险。
现阶段抗癌抗肿瘤临床数据不足,此功能还在不断研究中,肿瘤及癌症患者不建议直接服用。
 
NAD+功能众多,与人体衰老长寿息息相关,但是NAD+的总含量会随着时间的推移高速耗尽,从而导致各种老化现象及老化相关疾病,当30岁后就会出现“入不敷出”的状况,当我们达到40至60岁时,NAD+的损失将近50%,60岁时人体内NAD+含量只有初始时的12.5%左右。
 
为什么NAD+水平随着年龄的增长而下降呢?
DNA会随着年龄的增长而逐渐积累损伤,而细胞的自我修复能力会随着年龄的增加而逐渐降低。同时,除了DNA自发性损伤外,物理因素(紫外线、电离辐射)和化学因素(环境污染、药物)等外因也会进一步加快基因损伤,加速衰老进程。
普通基因的损伤会导致细胞机能和再生能力的丧失,进而体现在体力衰减、皮肤褶皱、肌肉萎缩、认知能力下降等外在表征。关键基因的损伤则会引发癌症、老年痴呆症等多种病理性反应。
在DNA修复过程中,PARP1(DNA修复酶)的需求增加,SIRT的活性被限制,NAD+消耗增加,NAD+的量自然减少。
在人体细胞内,NAD +实际上主要通过三种方式被消耗代谢(即分解):
1. PARPs途径,进行DNA修复;
2. sirtuins途径,被消耗以打开长寿基因;
3. CD38途径,用于钙的信号传导。
 NAD+代谢途径
PARPs是促使细胞对异常刺激做出反应的关键酶,严重的外界侵袭(如病毒)将会触发PARPs的持续性激活,从而造成NAD+耗竭,引发细胞死亡。
 
Sirtuins蛋白家族是一类进化上高度保守(从酵母菌到人类体内,这种蛋白都扮演着同样的功能)的去乙酰化酶,它们能够通过结合并消耗NAD+,对细胞的氧化代谢和压力抵抗做出调整;
 
CD38则需要通过消耗NAD+来生产ADPR,2dADPR,NAADP和cADPR等二级信使,引导一系列生理活动。
 
David Sinclair博士的研究团队表明,NAD+含量下降的罪魁祸首其实正是蛋白酶CD38。CD38的表达和活性会随着衰老过程而逐渐增加,在某些组织和细胞中可能会高出几倍,CD38途径争夺NAD+也较于其他两种途径强。
三个消耗NAD +的途径(sirtuins,PARPs和CD38)共同竞争,就如同竞争一个鱼缸里的水。因此当CD38消耗过多时,sirtuins和PARP的可用量就会减少。他们负责的工作——打开长寿基因和修复DNA,就无法完成,最终导致衰老加速。
 
NAD+通过增加和维持NAD+水平来激活长寿因子Sirtuins 来支持细胞健康,其在人体中极其重要,随着年龄增长体内NAD+水平越来越低,这时候就需要外在的补充。
 
三、  如何提升NAD+水平
随着年龄的增长,细胞NAD+水平直线下降至接近零。正常衰老可能有一天被归类为“NAD+缺乏综合征”,常理来说,补充NAD+是最直接的补充方式,但是NAD+在生物学上是不稳定的,且目前未证明任何物质可以运输NAD+直接进入细胞,这使得它不适合口服补充。
科学家经过研究证明,可以通过补充NAD+前体来提高体内NAD+水平。从NAD+的合成路径可以看出,烟酸(NA)、烟酰胺(NAM)和NMN都是NAD+前体物质,但是,烟酸和烟酰胺都属于维生素B3,两者均不可长期服用,烟酰胺会引起恶心和脸红,高剂量服用会导致身体不适,烟酸作为一种即时释放的制剂,使用时会导致皮肤潮红等反应;
NMN也是NAD+的前体物质,能在体内转化为NAD+发挥效用;
研究显示,Slc12a8蛋白会在钠离子的帮助下,将NMN直接运输到细胞中,并迅速发挥作用,用于NAD+的生产;
当NAD+水平下降时,细胞还会增强Slc12a8基因的表达,增加它们运输NMN的能力;
据报道NMN无任何副作用和不良反应,是目前最安全稳定的NAD+补充剂。
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